Mechanisms of chromosome end protection.

Telomere sind unerlässliche Bestandteile eukaryotischer Chromosomen. Sie sind unabkömmlich für die komplette Replikation linearer Genome, und außerdem schützen Telomere die Chromosomenenden vor ungewollter DNS Reparatur. Diese Funktionen sind für die Stabilität des gesamten Genoms und damit für das Bestehen der Zellen essenziell. Eine Störung der Telomer Struktur kann dazu führen, dass die Zellen aufhören zu wachsen, altern oder in den Zelltod getrieben werden. Aus diesem Grund spielt die Telomer Biologie eine bedeutende Rolle in der Alterung und in der Krebsentstehung im Menschen. Daher ist eine zentrale Frage der Zellbiologie, welche Mechanismen und Prozesse zur Entstehung dieser Struktur am Chromosomenende beitragen. Die Hauptaufgabe von Telomeren beinhaltet, die Chromosomenenden zu schützen, damit sie nicht als DNS Bruch erkannt werden und als solcher fälschlicherweise repariert werden. Trotzdem haben Studien vor kurzem gezeigt, dass DNS Reparatur Maschinerien auch dazu benötigt werden, die Telomere aufzubauen. Zum Beispiel wird vermutet, dass Gene, die in homologer Rekombination (HR) involviert sind, auch für die Bildung der ,t-loop` benötigt werden, welche ein zentrales Element eukaryotischer Telomere ist. Wir studieren den Einfluss verschiedener DNS Reparatur Proteine auf die korrekte Bildung von Telomeren in Arabidopsis thaliana. Vor allem richten wir unsere Forschung auf das Ku70/Ku80 Heterodimer und versuchen zu verstehen, in welchen molekularen Mechanismen an Chromosomenden dieser Komplex involviert ist. Ku70/Ku80 ist ein DNS Reparatur Komplex, der eine zentrale Rolle in der non-homologous end joining` Reparatur spielt. Außerdem ist Ku70/Ku80 in den meisten eukaryotischen Organismen auch an Telomeren lokalisiert, dennoch ist dessen Funktion an Chromosomenenden großteils unbekannt. Weiters wollen wir erforschen, welche HR Gene an der Rekombination zwischen Telomeren und auch an der Bildung der t-loop` beteiligt sind. Die Rekombination an Telomeren ist der Ursprung für die Immortalisierung von einigen menschlichen Tumoren. Die Erforschung molekularer Mechanismen, die diesem Phänomen zu Grunde liegen, können zur Entdeckung neuer Anti-Tumor Strategien führen. Schlussendlich haben wir auch die Möglichkeit, Arabidopsis für einen sogenannten forward genetic screen` zu nutzen, um neue Faktoren zu identifizieren, die an der Sicherung von Chromosomenenden beteiligt sind. Nachdem sich die Telomere evolutionär sehr ähneln, sind Gene, die wir in solchen Experimenten neu entdecken, von größter Relevanz auch für andere Organismen, wie zum Beispiel dem Menschen.

Telomere bilden die natürlichen Enden eukaryotischer Chromosomen und sind essentiell für die Genomstabilität und die vollständige Replikation genetischer Information. Der Verlust von Telomerfunktionen kann zur Aktivierung des programmierten Zelltodes (Apoptose) und zu zellulärer Seneszenz führen. Daher spielt Telomer-Metabolismus eine wichtige Rolle im Alterungsprozess von Menschen und der Unterdrückung von Tumoren. Die fundamentale Frage in der Telomer-Biologie ist, wie Telomere die natürlichen Chromosomenenden davor schützen als DNA-Schäden fehlerkannt zu werden. In diesem Projekt versuchten wir dieser Frage mit Hilfe der Modellpflanze Arabidopsis thaliana auf den Grund zu gehen. Wir entdeckten einen neuen Mechanismus der Chromosomenendprotektion, der unabhängig von einzelsträngiger DNA ist, die normalerweise das Ende des Telomers bildet. Stattdessen, fanden wir dass ein Teil der Pflanzentelomeren glatte Enden bilden, deren Schutz den DANN-Reparatur-Komplex Ku erfordert. Wir untersuchten wie Ku Telomere schützt und formulierten ein Modell, in dem die Struktur des Telomer-Endes durch die Art seiner Replikation bestimmt wird. Wir untermauerten dieses Modell durch Analyse von Telomeren in Pflanzen mit Defizienzen in DNA-Replikations-Faktoren. Des Weiteren fanden wir, dass STN1, ein Protein dass für seine Funktion in der Telomer-Protektion und der Replikation bekannt ist, eine wichtige Rolle in der DNA-Synthese von nicht-telomerischer DNA eine Rolle spielt. Eine weitere interessante Erkenntnis dieses Projekts war die Bestimmung einer minimalen Menge an telomerische DNA, die notwenig ist um die korrekte Funktion von Telomeren zu erhalten. Ebenfalls machten wir uns die enormen genetischen Ressourcen in A. thaliana zunutze, um die genetische Architektur der Varianz der Telomerelänge in natürlichen Populationen zu untersuchen.