Metabolische Lipase im Lipid- und Energiestoffwechsel

Im Mittelpunkt der wissenschaftlichen Forschungsarbeiten steht der Fettstoffwechsel. Dieses Forschungsgebiet ist nicht zuletzt deshalb von größter medizinischer Bedeutung, da Störungen des Lipidstoffwechsels mit extrem häufigen Erkrankungen, wie Fettleibigkeit, Altersdiabetes und Atherosklerose assoziiert sind. Vor allem jene biochemischen Mechanismen, die beim Abbau zellulär gespeicherter Fette beteiligt sind, stehen im Zentrum des Forschungsinteresses. Im Jahre 2002 bewies die Arbeitsgruppe Zechner, dass das etablierte Lehrbuchwissen über den Fettabbau nicht stimmen kann. Mutante Mauslinien, denen das bis dahin einzig bekannte Enzym des zellulären Fettabbaus (Hormon-sensitive Lipase) fehlte, zeigten absolut keine Anzeichen von Fettleibigkeit, ein klarer Hinweis, dass ein bislang unbekanntes, zusätzliches Enzym für die Fettspaltung existieren muss. 2004 gelang der Gruppe Zechner die Entdeckung dieses Enzyms, der adiposen Triglyzerid Lipase (ATGL) (Science 2004). Die anschließende Charakterisierung mutanter Mauslinien, denen die ATGL fehlte, erlaubte eine umfassende Neudefinition des Fettabbaus in Säugetieren. Diese ATGL knockout Mäuse speichern große Mengen Fett in verschiedenen Körpergeweben. Damit wurde klar, dass der erste Schritt der Fettspaltung durch die ATGL katalysiert wird (Science 2006). In weiteren Arbeiten identifizierte die Gruppe Zechner einen Coaktivator der ATGL, der für den Abbau von Lipiden in vielen Körperzellen essentiell ist (Cell Metabolism 2006). Wie relevant die Entdeckungen der Forschergruppe in Graz sind, wurde kürzlich durch die Erkenntnis unter Beweis gestellt, dass Mutationen in den Genen der ATGL oder des Coaktivators schwere Fettstoffwechselerkrankungen bewirken können ("neutral lipid storage disease"). Zusammenfassend hat das Forschungsteam von Zechner nicht nur einen Fettstoffwechselweg neu definiert, sondern auch die molekulare Basis zur Aufklärung genetischer Erkrankungen gelegt.

Die durch den Wittgenstein Preis geförderte wissenschaftliche Arbeit beschäftigte sich mit der Biochemie, Zellbiologie und (Patho)physiologie des Fettabbaus (Lipolyse). Auf Basis unserer früheren Entdeckung der Adiposen Triglycerid Lipase (ATGL) und deren Ko-aktivator Comparative Gene Identification-58 (CGI-58) konnten wir nachweisen, dass der ATGL/CGI-58 Komplex nicht nur für den Fettabbau der Maus sondern für praktisch alle eukaryotische Lebewesen essentiell ist (einschließlich Mensch). Viele unserer Studien zur Funktion und Regulation der Lipolyse belegen die zentrale Rolle des ATGL/CGI-58 Systems für den Neutrallipid Stoffwechsel in Fettgewebe und anderen peripheren Geweben. Neuere Studien fokussierten sich auf die Auswirkungen des Fettabbaus auf Zellfunktion und die Pathogenese metabolischer Erkrankungen. Dabei konnten wir einen enormen Einfluss der Lipolyse auf zelluläre Signaltransduktionsprozesse nachweisen, wobei sowohl die Signaltransduktion durch nukleäre Rezeptoren als auch jene durch Insulin oder Endocannabinoide betroffen waren. Diese Prozesse sind sowohl bei Mäusen als auch beim Menschen krankheitsrelevant. So führt z.B. ein Defekt des nukleären Rezeptorsignalweges durch fehlende Lipolyse zu schwerer, oft letaler, Kardiomyopathie. Überraschend war auch unsere Entdeckung eines Einflusses der Lipolyse auf die Entstehung der Krebs assoziierten Kachexie. Kachexie zeichnet sich durch den ungewollten und praktisch unumkehrbaren Verlust von Fettmasse, Muskelmasse und Körpergewicht aus und tritt häufig bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung auf. Die Hoffnung durch eine Inhibierung der Lipolyse die Krebs assoziierte Kachexie verhindern zu können, führte uns zur Entwicklung von spezifischen ATGL Inhibitoren. Weitere wichtige Arbeiten beschäftigten sich mit der funktionellen Charakterisierung von ATGL verwandten Proteinen und Enzymen, sowie mit der ATGL unabhängigen Funktion von CGI-58. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass der Wittgenstein Preis jene finanzielle Unterstützung für Personal- und Infrastrukturausstattung zur Verfügung bereitstellt, die für international kompetitive Forschung heute so entscheidend sind. Durch den Preis konnten viele Kooperationen initiiert werden, die in beinahe 100 Publikationen in Journalen mit hoher Sichtbarkeit ihren Niederschlag fanden. Durch das enorme Prestige des Wittgenstein Preises gelang es zusätzliche Mittel der Universität und anderer Fördergeber zu erschließen, die aus dem Standort Graz das machten was es heute ist, ein internationales Zentrum der Lipid- und Stoffwechselforschung.